Le 25 septembre 1493, Christophe Colomb entame son deuxième voyage vers l’Amérique, qui durera 3 ans. L’année précédente, tandis qu’il voulait rejoindre l’Asie par l’Ouest, il a mis pied sur le continent américain, croyant avoir atteint les Indes Orientales.

Pour son second départ, il quitte l’Espagne avec trois missions : convertir les autochtones à la religion catholique, créer des relations commerciales avec eux et établir les bases d’une colonie. 

Sa flotte de 17 navires met le cap vers les Antilles. Parmi les 1500 personnes à bord, il compte notamment des paysans pour cultiver la terre, des artisans pour bâtir des maisons, un médecin et des autochtones capturés lors du premier voyage. Il emmène aussi du bétail et les premiers chevaux importés sur le continent américain.

Lors de ce voyage, Christophe Colomb explore les îles de la mer des Caraïbes (aujourd’hui Jamaïque, Haïti, Cuba, Guadeloupe, Saint-Martin, Santa Cruz, etc.). En janvier 1494, il fonde La Isabella sur l’île d'Hispaniola (Haïti) pour remplacer La Navidad, qui a été détruite.